رهبر جمهوری اسلامی در نخستین واکنش نسبتا مفصل خود به توافق هستهای به دست آمده میان ایران و کشورهای ۱+۵، آن را گامی مهم دانست.
آیت الله خامنه‌ای روز چهارشنبه ۲۴ تیر در پاسخ به نامه حسن روحانی، رئیس جمهوری ایران که به دست آمدن توافق را اطلاع داده بود، در نامه‌ای کوتاهی نوشت: «به سرانجام رسیدن این مذاکرات، گام مهمی است.»
در نامه رهبر جمهوری اسلامی که دفتر او منتشر کرده، آمده است: «لازم میدانم از تلاش پیگیر و پرطاقت هیئت مذاکره‌کننده هستهای صمیمانه تشکر و قدردانی کنم و پاداش الهی را برای آنان مسألت نمایم، سپس، به سرانجام رسیدن این مذاکرات، گام مهمی است، با این حال لازم است متنی که فراهم آمده با دقت ملاحظه و در مسیر قانونی پیش‌بینی شده قرار گیرد و آنگاه در صورت تصویب، مراقبت از نقض عهدهای محتمل طرف مقابل صورت گرفته و راه آن بسته شود. به خوبی می دانید که برخی از شش دولت طرف مقابل به هیچ رو قابل اعتماد نیستند.»
او همچنان از مردم ایران خواست تا «وحدت و متانت» خود را حفظ کنند «تا بتوان در فضای آرام و خردمندانه به منافع ملی دست یافت.»
رهبر جمهوری اسلامی پیشتر و در طول مذاکراتی که نزدیک به دوسال طول کشید، گفته بود که به برخی کشورهای مذاکره کننده به ویژه آمریکا اعتماد ندارد و درباره به نتیجه رسیدن مذاکرات نیز خوشبین نیست. اکنون نیز در نامه خود خواسته تا راههای نقض عهد طرفهای مقابل، بسته شود.
توافق هستهای ایران و ۱+۵ قرار است در شورای عالی امنیت ملی ایران مطرح شده و به تصویب برسد؛ شورایی که ریاست آن را حسن روحانی و اعضای آن را منصوبان آیت الله خامنه‌ای تشکیل می‌دهند. پس از آن، توافقنامه برای بررسی به مجلس شورای اسلامی خواهد رفت. اشاره رهبر جمهوری اسلامی به قرار گرفتن متن توافق در «مسیر قانونی» نیز طی شدن همین مراحل است.
آیت الله خامنه‌ای روز سه‌شنبه نیز پس از اعلام توافق، در دیدار با هیئت دولت، در موضع‌گیری بسیار کوتاه، تنها به تشکر از تلاش‌های هیئت مذاکره کننده ایران بسنده کرده بود.