با ورود پادشاه پیشین و مبتلا به سرطان ایران به آمریکا برای مداوا، در سال ۱۳۵۸ گروهی که خود را دانشجویان پیروی خط امام می‌خواندند با اشغال سفارت آمریکا در تهران، ۵۲ دیپلمات و کارمند آن سفارتخانه را در واکنش به ورود شاه به آمریکا به گروگان گرفتند.
شاه ایران چند ماه بعد در مصر درگذشت و با مرگ وی آخرین شاه ایران هم به تاریخ پیوست، اما این گروگانگیری منجر به قطع روابط سیاسی بین جمهوری اسلامی تازه تشکیل و واشنگتن و همچنین مصادره اموال ایران در آمریکا شد.
گروگانها ۴۴۴ روز پس از اشغال سفارت و با پایان دوره ریاست جمهوری جیمی کارتر دمکرات آزاد شدند، هرچند پیش از آزادی آنها، ماموریت مخفی نیروهای نظامی آمریکایی برای نجات گروگانها به شکست انجامید.
در طی هشت سال جنگ ایران و عراق، چند رویارویی و تماس رودرو بین تهران و واشنگتن روی داد.
یکی از آنها روابط پشت پرده تهران و واشنگتن در زمان ریاست جمهوری رونالد ریگان جمهوریخواه بود، که به پرونده ایران-کُنترا گیت معروف شد.
برخی از اعضای دولت ریگان، برای آزادی گروگانهای آمریکایی از دست حزب الله لبنان که به ایران وابسته هستند، به تهران مقادیری سلاح دادند و سود حاصل از این فروش که مجوز کنگره آمریکا را نداشت را برای پیکارجویان کنترا که علیه دولت کمونیست نیکاراگوئه می جنگیدند، ارسال کردند.
دیگری حمله نیروی دریایی آمریکا به سکوی نفتی ایران و غرق کردن تعدادی ناوچه ایرانی در خلیج فارس بود که به تلافی حملات ایران به کشتی‌های نفتکش کویتی و مین‌گذاری مسیر نفتکشها در سالهای پایانی جنگ ایران و عراق انجام شد.
یک رویداد دلخراش دیگر در این دوره، شلیک موشک به یک هواپیمای مسافربری ایران توسط ناو آمریکا در خلیج فارس بود. این حادثه موجب کشته شدن ۲۹۰ مسافر شد. آمریکا اعلام کرد که هواپیمای مسافربری را با جت جنگنده اشتباه گرفته است.
مهمترین مساله‌ای که در اواخر دهه ۱۹۹۰ میلادی بین آمریکا و ایران رخ داد، انتخاب محمد خاتمی به ریاست جمهوری در ایران بود. وی پس از انتخابات در مصاحبه‌ای اختصاصی با سی.ان.ان با مردم آمریکا صحبت کرد و به تشریح شباهت‌های مردم ایران و آمریکا پرداخت. اما این رویکرد با تقابل تندروها و محافظه کاران در ایران به جایی نرسید.
در سال ۲۰۰۰ مادلین آلبرایت وزیر خارجه وقت آمریکا به نقش آمریکا در کودتای ۲۸ مرداد ۱۳۳۲ اذعان کرد.
خانم البرایت که وزیر خارجه پرزیدنت کلینتون بود گفت: «در سال ۱۹۵۳ آمریکا نقش موثری در سازماندهی براندازی نخست‌وزیر محبوب ایران محمد مصدق داشت. دولت آیزنهاور معتقد بود که اقداماتش به دلایل استراتژیک موجهند ولی آن کودتا آشکارا باعث پس‌رفت سیر تکامل سیاسی ایران شد و تعجبی ندارد که هنوز بسیاری از ایرانیان از این دخالت آمریکا در امور داخلی آنان ناراحتند.»
اما سخنان وی هم در ایران با روی خوش رهبر جمهوری اسلامی ایران که تعیین کننده سیاست خارجی است مواجه نشد.
در زمستان سال ۲۰۰۲ جرج دبلیو بوش، رئیس جمهوری ایالات متحده در سخنرانی گزارش سالانه خود، ایران را جزو کشورهای محور شرارت نامید. مقامات تهران از این سخنرانی بسیار خشمگین شدند.
این سخنرانی اندکی پس از علنی شدن برنامه هسته‌ای ایران و انجام توافقات اولیه بین ایران و سه کشور اروپایی انجام شد. این امر منجر به رشته گفتگوها به همراه تحریم‌ها علیه جمهوری اسلامی ایران شد.
در سال ۱۳۹۲ حسن روحانی به ریاست جمهوری ایران، انتخاب شد. وی چند ماه پس از انتخاب شدن، در نیویورک برای سخنرانی در اجلاس سالانه مجمع عمومی سازمان ملل متحد حاضر شد. باراک اوباما رییس جمهوری امریکا پیش از بازگشت حسن روحانی به تهران با وی تلفنی گفتگو کرد؛ گفتگویی که بعد از بیش از سه دهه بین دو رهبر کشور صورت گرفت.
آقای روحانی خبر این مکالمه تلفنی را با توئیتر منتشر کرد.
چندی بعد آقای روحانی در مصاحبه با شبکه تلویزیونی سویس RTS از ابدی نبودن دشمنی بین دو کشور سخن گفت: طی یکسال گذشته ملاقات وزرای خارجه دو کشور در چارچوب مذاکرات اتمی دیگر امری غیرعادی و سر خط خبرهای جهان نیست. مساله‌ای که تا قبل از ۲۰۱۳ تقریبا ناممکن به نظر می رسید.
