در حالیکه هیلای کلینتون، وزیر خارجه سابق آمریکا و کاندیدای دموکرات ریاست جمهوری آن را گامی به سوی مهار جاه‌طلبی‌های اتمی ایران دانست، جب بوش، نامزد ریاست جمهوری از حزب جمهوری خواه از توافق بدست آمده انتقاد کرد.
هیلاری کلینتون روز سه‌شنبه پس از اعلام توافق هسته‌ای ایران و ۵+۱ توافق اتمی با ایران را « لحظه‌ای مهم» نامید و گفت: «بر اساس آنچه او می داند توافق گامی بسوی مهار جاه طلبی‌های اتمی ایران است.»
به گزارش رویترز، هیلاری کلینتون در پی دیداری با اعضای دمکرات مجلس نمایندگان گفت «فکر می‌کنم این گام مهمی است که برنامه اتمی ایران را محدود می‌سازد.»
او همچنین گفت که توافق به آمریکا اجازه خواهد داد تا توجه خود را بر جلوگیری از دیگر اقدامات ایران متمرکز کند.
سناتورجمهوریخواه باب کورکررئیس کمیته روابط خارجی سناعمیقا ابراز تردید کرده است که توافق/ جلو دستیابی ایران به سلاح هسته ای گرفته باشدو می گوید کنگره با دقت بررسی خواهد کرد که آیا توافق وین ارزش آنرا داشت که تحریمهائی که باآن همه دشوار ی علیه ایران اعمال شد برداشته شود. سناتور کورکر به ادامه نقش ایران در حمایت از تروریسم در جهان خاصه پس از دستیابی به دلارهای آزاد شده اشاره کرده و می گوید چنان رفتاری آمریکا و متحدان درا در معرض تهدید قرار خواهد داد.
نانسی پلوسی، رهبر اقلیت دموکرات در مجلس نمایندگان نیز تلاش پرزیدنت اوباما و جان کری در رسیدن به توافق وین را مورد تقدیر قرار داد و گفت که بازرسی‌ها ومحدودیت‌های گسترده موجب می‌شود ایران نتواند در بلند مدت سلاح هسته‌ای بسازد و کنگره توافق را به دقت بررسی می‌کند.
در واکنشی دیگر هری رید سناتور دموکرات با صدور بیانیه‌ای از توافق هسته‌ای جانبداری کرد. آقای رید گفت: «توافق تاریخی امروز نتیجه سالها تلاش باراک اوباما رئیس جمهوری آمریکا و دولت او است» به اعتقاد هری رید، جامعه جهانی پذیرفته است که مسلح شدن ایران به سلاح هسته‌ای غیرقابل قبول و تهدیدی است علیه امنیت ملی آمریکا و اسرائیل و علیه ثبات منطقه خاورمیانه؛ بنابراین لازم است که کنگره آمریکا این توافق را، معقولانه و با دقتی که شایسته یک چنین توافق مهمی است، بازنگری کند.
باربارا باکسر سناتور دموکرات کالیفرنیا نیز که عضو ارشد کمیته روابط خارجی سنای آمریکا است با صدور بیانیه‌ای درمورد توافق هسته‌ای چنین گفت: «چشم به راه جلسه رسیدگی در کمیته روابط خارجی سنای آمریکا هستم. اگر این توافق آن چیزی باشد که دولت آمریکا می‌گوید، در اینصورت باید گفت که یک موفقیت دیپلماتیک مهم و تاریخی است»
در سوی دیگر اما جان بینر رئیس مجلس نمایندگان آمریکا توافق با ایران را یک « معامله بد» توصیف کرد که میلیاردها دلار از طریق کاهش تحریم‌ها برای ایران فراهم خواهد آورد و سرانجام به آن کشور اجازه خواهد داد به سلاح اتمی دست پیدا کند.
با این حال، او در گفت و گو با خبرنگاران اظهار داشت که نمی خواهد پیشداوری کند، اما گفت نسبت به موثر بودن این توافق تردید دارد. او گفت: «هر کاری را بتوانیم برای متوقف ساختن آن انجام خواهبم داد.»
سناتورجمهوریخواه باب کورکر، رئیس کمیته روابط خارجی سنا نیز ابراز تردید کرد که توافق هسته‌ای به دست آمده، جلوی دستیابی ایران به سلاح هسته‌ای را بگیرد. او گفت که کنگره با دقت بررسی خواهد کرد که آیا توافق وین ارزش آنرا داشت که تحریمهایی که با آن همه دشواری علیه ایران اعمال شد، برداشته شود.
سناتور کورکر به ادامه نقش ایران در حمایت از تروریسم در جهان به ویژه پس از دستیابی به دلارهای آزاد شده اشاره کرد گفت که چنان رفتاری، آمریکا و متحدانش را در معرض تهدید قرار خواهد داد.
واکنش دیگر، به جان مک کین، سناتور جمهوریخواه ایالت آریزونا اختصاص دارد که گفت هنوز جزئیات توافق هسته ای ایران و غرب را موشکافی نکرده است اما بیشتر شواهد حاکیست توافق توافق بدی است.
آقای مک کین در بیانیه‌ای که به همین مناسبت منتشر کرد به لغو تدریجی تحریم‌های تسلیحاتی علیه ایران اشاره کرد گفت: «در نهایت مشکل این توافق آنست که بر امیدواری بیش از حد استوار است؛ امید به اینکه دولت ایران در سال‌های آینده تغییر رفتار داده و به یک دولت قابل اعتماد تبدیل بشود. »
جان مک کین ادامه داد: «این توافق مغایر با اهدافی است که ما در ۳۵ سال گذشته دنبال کردیم. اهدافی نظیر تضعیف جمهوری اسلامی و کاستن از نفوذ تهدیدآمیزش در منطقه، و تقویت اسرائیل و شرکای عربمان، کاهش تنش ها در منطقه و پیشگیری از دستیابی ایران به سلاح اتمی.
در واکنشی دیگر، مارکو روبیو، سناتور جمهوریخواه ایالت فلوریدا و کاندیدای ریاست جمهوری آمریکا، روز سه شنبه معامله اتمی با ایران را محکوم کرد و گفت که اگر انتخاب شود تحریم‌ها را دوباره برقرار خواهد ساخت.
به گزارش رویترز، روبیو عضو کمیته روابط خارجی سنا از کنگره که در کنترل جمهوریخواهان است خواست معامله اتمی با ایران را رد کنند. او گفت «بر اساس آنچه ما تا کنون می دانیم، توافق امنیت ملی ما را تضعیف خواهد کرد.»
سناتور روبیو نامزد جمهوری خواه انتخابات ریاست جمهوری برای انتخابات سال ۲۰۱۶ است.
اما شاید واپسین اظهار نظر مهم در روز نخست اعلام توافق هسته ای به رهبر اکثریت جمهوریخواه سنای آمریکا اختصاص داشته باشد که گفت غلبه بر وتوی رئیس جمهوری در صورتی که کنگره معامله اتمی با ایران را رد کند، دشوار خواهد بود.
در صورتی که قانونگذاران جمهوریخواه توافقنامه هسته ای با ایران را رد کنند، انتظار می‌رود پرزیدنت اوباما تصمیم آنها را وتو کند. بر اساس قانون، برای خنثی کردن وتو به موافقت دو سوم اعضای هر دو مجلس نیاز خواهد بود. اما به گزارش رویترز میچ مک کانل روز سه شنبه گفت که فراهم آوردن چنین اکثریتی دشوار خواهد بود.
در حال حاضر، کمیته روابط خارجی مجلس نمایندگان آمریکا، بررسی و بحث توافق هسته‌ای ایران و ۵+۱ را آغاز کرده است.